成瘾相关记忆的表观遗传学机制 ——药物成瘾研究的新视角

成瘾相关记忆长期性的脑机制一直是药物成瘾研究领域的难点与热点,该文简要介绍了成瘾记忆长期性分子机制的研究脉络,提示表观遗传学修饰可能是研究药物成瘾的新视角。成瘾药物可以调节染色体不同亚型组蛋白乙酰化水平,不同基因DNA的甲基化程度从而改变染色体的空间结构,进而调节基因的表达导致成瘾,特别是DNA甲基化改变的相对的稳定性可能是成瘾记忆长期存在的分子基础。记忆再巩固过程中学习记忆相关脑区的记忆促进基因与记忆抑制基因的表观遗传学改变可能是未来研究的新趋势     

亲代孕前成瘾药物暴露对子代行为的影响及其表观遗传机制

孕前成瘾药物暴露不仅危害使用者的身体健康,而且会对子代的生理行为造成影响,近年来研究发现表观遗传机制在其中发挥重要作用。孕前成瘾药物暴露会对子代的成瘾易感性和焦虑样行为造成影响,引起子代的抑郁样行为和认知受损。这些现象可能是成瘾药物通过引起亲代生殖细胞内表观遗传修饰变化所致,其中包括印记基因、神经递质系统、BDNF三个方面的表观遗传修饰变化。此外,未来除了加强以上三个方面基因的研究,也需要增加其他方面基因的研究,以及寻找能预测子代异常行为的表观遗传生物标志物。     

早期经历影响个体成年后行为的表观遗传学机制

既往研究已证实早期经历与个体成年后的行为密切相关,然而早期经历对个体成年后的行为产生长期影响的分子生物机制并不清楚。近年来越来越多的研究表明表观遗传因素在早期经历调控成年个体行为中发挥了重要功能。表观遗传是研究没有DNA序列变化,但是可遗传和可逆转的基因组功能的调控。本文试图从早期经历参与调控个体成年后行为表现以及基因表达的相关表观遗传学修饰进行综述。     

药物成瘾诱导相关大脑核团功能和行为改变的DNA甲基化机制

药物成瘾会导致相关神经环路的结构和功能长期改变.大量新的研究证据表明,在DNA序列不变的情况下,药物成瘾可通过影响不同亚型DNA甲基转移酶(DNMTs)的表达,使脑内多个相关核团发生DNA甲基化以及基因表达的改变,进而导致神经元功能的可塑性变化.因此,DNA甲基化被视作导致成瘾行为长期存在的可能机制之一.结合近几年来的重要发现,本文将重点讨论相关脑区的DNA甲基化在成瘾行为发生发展过程中的作用,以及成瘾药物影响DNA甲基化水平的可能机制,并试图提出可深入的研究展望.     

表观遗传修饰在应激诱发抑郁症中的作用

应激可以对个体的生理和行为产生负面影响, 甚至导致抑郁症, 但病因机制尚不清楚。近年来许多研究发现应激导致的表观遗传修饰变化影响抑郁症的发生。表观遗传是指DNA序列不发生变化, 但基因表达却发生了可遗传的改变。应激引起的HPA轴、单胺类递质、BDNF三个方面的表观遗传修饰的变化, 在抑郁症发生中发挥重要作用。最后提出了目前表观遗传机制研究的局限性和未来研究热点。     

多巴胺相关基因甲基化、家庭环境与创造力的关系

“遗传与环境”的争论一直是创造力研究的核心问题, 但目前对于环境以及遗传与环境交互作用对创造力影响的分子生物机制还未有研究涉及。近年来, 随着表观遗传学的兴起, 揭示影响心理行为的表观遗传机制现已成为心理学研究的热点。作为环境与基因组之间的纽带, 表观遗传学研究为揭示环境以及遗传与环境交互作用对创造力影响的分子生物机制提供了机遇。本研究以多巴胺相关基因、家庭环境以及两者对于创造力的交互作用为切入点, 对影响创造力的表观遗传机制进行考察, 并在此基础之上, 对环境以及遗传与环境交互作用对创造力影响的分子生物机制进行探索。具体研究内容包括：(1)通过对多巴胺相关基因甲基化模式与创造力关系的系统考察, 筛选出甲基化模式与创造力有关的基因; (2)对筛选出的基因, 进一步考察其甲基化模式在家庭环境及其遗传多态性与家庭环境交互作用对创造力影响中的中介作用。本研究有助于揭示创造力的表观遗传机制, 深化关于遗传与环境对创造力影响的作用机制的理解。     

反社会行为的遗传基础:基因多态性和DNA甲基化

反社会行为是受遗传与环境共同影响的不良行为。分子遗传学和神经生物学的研究发现,基因以基因多态性和DNA甲基化的方式影响脑结构、功能及脑内神经递质的产生和释放,进而影响反社会行为的发生发展。本文从基因多态性和DNA甲基化两方面整理了5-HTT、MAOA、OXTR等8个候选基因与反社会行为的关联。并提出未来研究需进一步探讨基因、脑和神经递质对反社会行为的联合作用。同时,扩展多基因位点、基因多态性与DNA甲基化、积极环境与基因交互作用对反社会行为影响的研究,以全面探索反社会行为发生的遗传基础,进而更加有效的预防反社会行为。     

反社会行为的遗传基础:基因多态性和DNA甲基化

反社会行为是受遗传与环境共同影响的不良行为。分子遗传学和神经生物学的研究发现,基因以基因多态性和DNA甲基化的方式影响脑结构、功能及脑内神经递质的产生和释放,进而影响反社会行为的发生发展。本文从基因多态性和DNA甲基化两方面整理了5-HTT、MAOA、OXTR等8个候选基因与反社会行为的关联。并提出未来研究需进一步探讨基因、脑和神经递质对反社会行为的联合作用。同时,扩展多基因位点、基因多态性与DNA甲基化、积极环境与基因交互作用对反社会行为影响的研究,以全面探索反社会行为发生的遗传基础,进而更加有效的预防反社会行为。     

创伤后应激障碍的组蛋白修饰机制

创伤后应激障碍是一种具有复杂病因学的精神疾病, 多发生于个体受到重大创伤事件后。创伤后应激障碍的发生发展过程受到环境和遗传易感性的共同作用, 存在着较大的个体差异; 而表观遗传学作为一门研究多变环境因素调控基因表达的可遗传变化的学科, 近年来在创伤后应激障碍的研究中受到越来越多的重视。表观遗传机制之一——组蛋白修饰机制在创伤后应激障碍的发生中起着重要作用, 并且由于组蛋白修饰可以受到多种酶的调控, 其灵活的可逆化和精细调控为相应的药物研发提供了可能性和便利。因此, 深入探讨创伤后应激障碍的组蛋白修饰机制, 对于相关疾病的临床治疗及药物研发具有十分重要的意义。当前创伤后应激障碍的组蛋白修饰研究主要使用动物模型, 临床研究较少; 组蛋白的类型则主要关注组蛋白H3和H4乙酰化; 此外, 同以往的研究结果一致, 组蛋白修饰水平的变化主要发生在前额叶、海马体和杏仁核区域, 参与免疫系统、血清素系统和神经肽Y能系统等相关通路的调节。当前PTSD组蛋白修饰的研究结果间还存在较大的异质性, 未来的研究应采用更加一致和实用的分析和报道方法, 以最大限度地发挥研究的影响。     

强迫性特征在药物成瘾行为中的易感性及其前额叶-反奖赏系统神经基础

强迫性是一种与不顾严重后果的固着行为密切相关的神经心理结构, 大脑神经系统对强迫性行为的调控机制崩溃是导致药物成瘾的直接原因。以往研究对于奖赏系统(中脑-皮层-边缘神经环路)在成瘾行为中的作用及机制已经具有丰富的了解, 但针对药物成瘾的强迫性特征本身以及前额叶-反奖赏系统神经环路在成瘾行为中的作用机制了解有限, 尤其是缺乏对药物成瘾强迫性特征的系统考察、缺少遗传学研究以及非兴奋剂类药物的汇聚证据。项目拟结合人类成瘾行为的遗传学视角(海洛因成瘾者与其无药物使用的兄弟姐妹对照), 结合神经认知、脑电生理、神经影像等不同层面的方法和技术, 对药物成瘾强迫性的外在表征、神经生物学基础以及与个体差异有关的遗传易感性进行探索, 期在进一步识别药物成瘾的神经生物标记, 为探寻潜在的药物或非药物干预靶点提供更多证据。     

中枢胆碱能系统对吗啡成瘾的影响研究现状

介绍了中枢胆碱能系统对吗啡成瘾的影响及其机制。研究结果表明,吗啡成瘾过程中伏隔核等脑区细胞间乙酰胆碱水平发生了改变;去除伏隔核等脑区胆碱能细胞强化了吗啡成瘾行为;胆碱能激动剂和抑制剂都能干预吗啡成瘾、但机制可能不同——前者可能通过与多巴胺能交互作用来实现,后者可能通过干扰记忆或者加速吗啡代谢而发挥作用;胆碱能受体对吗啡成瘾也具有重要影响     

网络游戏成瘾与海洛因成瘾存在相同的神经机制吗?——基于MRI的证据

网游成瘾与海洛因成瘾具有许多相似的临床表现,但其神经机制是否相同还不得而知。综合近5年来的MRI研究发现,两类成瘾存在部分相同区域的脑结构和功能损害,且在成瘾线索诱发下二者的4个成瘾相关环路(认知控制环路、奖赏环路、动机环路和记忆-学习环路)均出现了广泛而增强的脑区激活反应。但海洛因成瘾的脑损害区域偏向更高级的认知控制环路和奖赏环路,损害范围也更广(4个环路的功能连通性均降低),而网游成瘾的脑损害主要发生在相对低级的记忆-学习环路和动机环路,损害范围也较窄(功能连通性降低只发生在认知控制和记忆-学习环路之间)。这些结果说明,两类成瘾行为的神经机制既有相同点,又有差异性。     

冲动性对不同成瘾行为发展的调控及其神经机制

近年来越来越多的研究证据提示, 个体冲动性在成瘾疾患发生发展机制中具有关键作用, 可能成为成瘾行为的潜在易感标记以及早期识别和干预的重要靶点, 但冲动性对不同成瘾行为变化发展的调控机制尚不明确。项目拟综合跨成瘾谱系比较、纵向追踪设计、冲动行为干预等研究途径, 采用人格测量、神经认知、神经影像等技术, 首先比较尼古丁依赖者与网络游戏成瘾者的冲动性结构及其在前额叶–纹状体环路的结构功能改变; 然后采用混合分组设计筛选出具有高低冲动性的非成瘾青少年进行连续追踪研究, 考察冲动性对尼古丁依赖与网络游戏成瘾的预测效力; 并采用认知行为训练, 对吸烟成瘾者与网络游戏成瘾者进行冲动干预, 考察行为干预对冲动性水平及前额叶–纹状体环路功能的改变, 以及对不同成瘾行为发展的抑制后效。旨在探索冲动性作为成瘾的潜在易感标记及干预靶点的效力。     

药物成瘾的易感性生物标记：从神经认知到分子遗传的证据

药物成瘾作为一种慢性复发性的脑疾病,具有从偶然性用药、规律性用药到强迫性用药的渐进式发展特征。研究提示,药物成瘾存在潜在的个体易感性机制,即在成瘾发生过程中不同个体接触药物后的成瘾风险并不相同,探索药物成瘾的神经生物标记是揭示成瘾易感性机制的重要途径。近十多年来,关于成瘾易感性标记的研究不断积聚。文章从神经认知、神经影像及脑电生理、分子遗传等层面梳理与药物成瘾生物标记有关的证据,试图在基因-大脑-心理-行为的理论框架下,对成瘾的发生发展机制进行综合阐释,期望为未来研究在探索药物成瘾的候选神经生物标记、寻找临床干预试验的精准靶点等方面提供更多理论参考。     

基于“相关线索-自动化用药行为”联结的成瘾记忆消退

成瘾记忆消退致力于消除成瘾者相关线索与药物奖赏效应的联结,以达到消除心理渴求、戒断成瘾行为的目的,但其效果还十分有限。最近,大量的动物和人类实验研究发现:在相关线索下,成瘾者的激活脑区不仅包括中脑边缘皮层-背内侧纹状体,还延伸到感觉运动脑区-背外侧纹状体。这意味着成瘾记忆中存在相关线索与自动化(习惯性)用药行为的联结。所以,与成瘾相关的记忆可能包含两种不同的成分:一是与药物奖赏效应相关的情绪记忆,另一种是与用药动作、技能有关的动作记忆(程序记忆)。由于在成瘾阶段,药物奖赏效应对药物使用和复发的作用已经相对减少,因此,针对成瘾记忆的消退训练,以相关线索与自动化用药行为的联结为标靶,可能可以取得更好的效果,值得做进一步的深入探索。     

认知行为治疗的生物学机制

现阶段认知行为治疗的生物学机制尚不明确。本文将从脑功能、神经电生理、神经内分泌与免疫以及遗传与表观遗传这四个方面对认知行为治疗的生物学机制进行讨论, 综合心理、生理和遗传三方面的结果, 从微观、中间和宏观多层面提出了认知行为治疗生物学机制的整合模型。并进一步对目前研究的局限性进行了讨论, 为未来探究认知行为治疗的生物学机制提供了新的方向。     

成瘾药物心理依赖及复发的脑机制研究

围绕学习、记忆、情绪及应激等心理因素与复发的关系,应用阿片类物质心理依赖研究条件性位置偏爱,条件性位置厌恶,Morris水迷宫量化觅药动机模型,行为及条件性行为敏感化等多种动物行为模型,从情绪相关学习、记忆在成瘾行为中的作用,不同神经核团与神经递质系统活动性的改变,应激相关因素易化的成瘾易感性,自然奖赏与成瘾药物奖赏相关记忆的比较研究等方面,对应激与记忆相关的吗啡心理依赖及复发的脑机制进行了系列研究     

胚胎期可卡因、吗啡暴露影响子代成瘾相关行为的神经发育机制

孕期使用毒品可影响胎儿大脑的正常发育,导致脑内神经递质系统异常以及行为的改变.近年来不断有研究证据提示,胚胎期接触可卡因、吗啡等成瘾药物,可以影响神经细胞的增殖、迁移或凋亡等发育过程,使中脑皮层边缘系统中多巴胺、GABA、谷氨酸等神经元形态、受体功能以及突触可塑性发生改变,从而导致子代的学习记忆和成瘾易感性等行为异常.本文将从行为、神经发育、递质系统以及脑功能等层面归纳胚胎期用药对成瘾相关行为影响机制的重要研究进展,并试图提出可能的研究展望.     

时间洞察力对成瘾行为的影响及其机制

成瘾行为给个体和社会带来了严重的危害。对成瘾人群时间洞察力的研究成为探讨成瘾行为产生和发展的一个新的视角。过去消极、现在享乐和现在宿命时间洞察力取向的个体更可能出现成瘾行为, 而未来时间洞察力取向则是成瘾行为的一个保护性因素, 它不仅可以减少成瘾行为的发生, 也有利于成瘾行为的康复。从自我调节, 冲动性决策等行为机制和前额叶的神经机制方面可以帮助我们深入理解时间洞察力对成瘾行为的影响。未来研究可以进一步探讨不同成瘾行为者时间洞察力的一致性与特异性; 采用纵向研究方法探讨成瘾者时间洞察力的动态变化过程; 对成瘾者的洞察力进行干预, 增加成瘾者的未来时间洞察力, 减少其过去消极和现在时间洞察力取向来帮助成瘾者实现时间洞察力的平衡, 从而提高其戒断效果。     

非药物成瘾的遗传学和神经生物学机制研究述评

非药物成瘾又称“非物质相关性成瘾”或“行为成瘾”。特征性表现包括对成瘾对象的渴望、受损的冲动控制、对成瘾对象的耐受、撤退反应和高复发率等。目前发现的非药物成瘾类型包括病理性赌博、网络成瘾、购物成瘾、游戏成瘾、性瘾以及贪食等。非药物成瘾与药物成瘾在症状学上表现出很高的相似性且具有较高的共病率, 提示二者之间可能存在着共同的发病机制。从遗传学和神经生物学的角度探讨非药物成瘾的机制具有重要的理论价值和临床应用价值。家庭研究和双生子研究发现, 男性的病理性赌博和贪食障碍具有中度以上的遗传度。分子遗传学研究发现, 单胺能神经递质相关基因, 如5-羟色胺转运体基因、多巴胺受体基因和单胺氧化酶A基因等, 与非药物成瘾有关。神经影像学研究发现, 非药物成瘾者脑内负责奖赏,线索加工和冲动控制的神经通路活动性异于正常对照。未来研究需要进一步从多个角度入手, 探讨非药物成瘾与药物成瘾的共性和特性。