应激对兴奋性突触传递的影响及其分子机制

应激与抑郁症、心血管疾病及肿瘤等重大疾病的发生有着密切关系。前额叶皮层和海马是调控应激反应的重要组织,也是应激作用的靶器官。兴奋性突触传递是大脑功能活动的重要基础,应激通过改变递质的释放和代谢及受体的转运和表达,影响突触传递功能。包括表观遗传在内的多种细胞内信号通路参与了应激的作用机制。揭示这些信号通路可为研发治疗应激相关疾病的药物提供潜在的靶点。     

前列腺素E2及其在肾脏调控中的作用

前列腺素E2(PGE2)是最主要的前列腺素化合物,参与几乎所有的细胞代谢活动并介导多种不同的生理病理功能。PGE2的生物学效应是通过与不同的EP受体结合从而激活不同的信号转导通路来实现的。因为各类EP受体在肾脏的高分布,所以近来PGE2在肾脏中的作用日趋引起人们的重视。     

前列腺素E2及其在肾脏调控中的作用

前列腺素E2(PGE2)是最主要的前列腺素化合物,参与几乎所有的细胞代谢活动并介导多种不同的生理病理功能.PGE2的生物学效应是通过与不同的EP受体结合从而激活不同的信号转导通路来实现的.因为各类EP受体在肾脏的高分布,所以近来PGE2在肾脏中的作用日趋引起人们的重视.     

NMDA受体的结构与药理学特性

NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体,其功能主要参与发育过程中神经回路的细化及触发多种形式的突触可塑性。近年来的证据表明,组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性;NMDA受体的数量、分布和亚单位组成并非一成不变,而是在发育过程中、神经元活动时,以一种细胞特异性和突触特异性的方式变化着。这种NMDA受体的双向变化是突触可塑性重塑的基础,而其调节的异常又可导致神经-精神疾病的发生,如可卡因成瘾、精神分裂症等     

肿瘤转移相关信号通路的新思考

新近我们提出了一个新的构想 :癌细胞的生物学行为 ,可能是正常细胞尤其胚胎时期的细胞所具有的功能发生紊乱或过度活跃的结果。我们提出的假想是 :肿瘤转移可能依赖于某一重要信号通路 ,此信号通路可能属于诱导胚胎时期细胞迁移的正常通路。亦即胚胎时期细胞迁移相关信号转导通路的异常可能是癌转移的关键性信号通路。由于细胞运动迁移多由相邻组织诱导产生 ,因此该通路正常时可能为旁分泌机制。进一步的文献分析发现 ,ＨＧＦ/ＳＦ(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ/ｓｃａｔｔｅｒｆａｃｔｏｒ)是促进细胞迁移、扩散的重要因…     

抑郁症的心理神经免疫学研究：细胞因子的作用

免疫系统在一些心理精神障碍中具有重要作用,抑郁症可看作是一种心理神经免疫紊乱性疾病。生理应激和心理应激能激活免疫系统,导致细胞因子的产生,从而影响中枢神经系统的多个方面,包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以及与行为改变有关的信息过程。细胞因子不仅由免疫活性细胞分泌,也能被神经胶质细胞和神经细胞合成和分泌,它在抑郁症中的作用可能会在揭示抑郁障碍机制上有新突破,并可能作为今后药物治疗的靶点进入临床领域     

应激性抑郁样行为发生中眶额叶5-HT1A受体对谷氨酸和γ-氨基丁酸的调节

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)在抑郁症的发生及治疗中起着极其重要的作用,谷氨酸(glutamic acid,Glu)过度释放是应激性抑郁发生的重要原因。为了证明应激性抑郁样行为发生中眶额叶(orbitofrontal cortex,OFC)5-HT1A受体是否通过对Glu和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)的调节而发挥作用。本研究通过建立慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)抑郁模型,结合OFC区分别微量注射5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT和拮抗剂WAY100635,采用糖水偏爱率测试、旷场测试及悬尾测试检测动物的行为学表现,并通过高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography,HPLC)分别检测了OFC区5-HT、Glu和GABA的含量。结果显示,CUMS组和注射WAY100635组大鼠较对照组表现出明显的抑郁样行为,且Glu含量显著升高,但5-HT水平和GABA含量均未有显著性变化。微量注射8-OH-DPAT后,能够显著改善大鼠的抑郁样行为,且Glu显著降低,但5-HT水平和GABA含量仍未发生显著性变化。结果表明,慢性不可预见性温和应激所引起的抑郁样行为,并不是由于眶额叶5-HT水平的降低,而可能是由于5-HT不能满足应激状态下调节Glu能神经的需要,或可能是OFC区Glu能神经元上5-HT1A受体功能的降低,导致Glu水平过高所致。眶额叶5-HT1A受体在Glu合成与释放中发挥重要调节作用。     

多巴胺D2受体参与调节感觉门控的机制

精神分裂症是一种常见的病因不明的精神疾病。大量文献表明精神分裂症患者所表现出来的认知紊乱和思维异常等症状与感觉门控功能的缺失有密切的关系, 感觉门控是指在充满刺激的环境中, 从外界的感觉信息中过滤无关的感觉信息然后执行与注意力相关的认知过程, 以对显著的刺激做出反应。研究感觉门控的经典范式是震惊反射的前脉冲抑制。研究发现多巴胺D₂受体可以参与调控前脉冲抑制的过程, 但是多巴胺D₂受体参与调控前脉冲抑制的机制仍不清楚。探讨多巴胺D₂受体参与调控感觉门控即前脉冲抑制的关键脑区、神经环路及分子机制, 有利于促进对精神分裂症感觉门控功能的深入研究。     

抑郁症的影像遗传学研究:探索基因与环境的交互作用

抑郁症具有中等的遗传度。通过影像遗传学方法探讨抑郁相关基因的多态性对神经活动的影响,发现编码五羟色胺、促肾上腺素释放激素受体、多巴胺等神经递质或受体的基因多态性会影响杏仁核、前扣带等情绪加工脑区的功能或结构,且多数基因与压力生活经历发生交互作用。表明基因与环境的交互作用在抑郁症发病机理中扮演重要角色。未来的研究应拓展遗传和神经影像分析方法,重视环境因素的测量,通过整合遗传、神经影像及环境变量构建抑郁病理模型。     

GABA能系统在应激诱发的抑郁症中的作用

γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质,在维持大脑的兴奋-抑制平衡中起到重要作用。越来越多的临床和基础研究显示抑郁症与各种GABA能神经元活动不足相关,抗抑郁药物可以缓解或恢复上述变化。GABA能系统延迟发育至成年早期基本成熟。应激,尤其是早期应激是抑郁症发病的重要风险因素,可以通过扰动GABA能系统的发育轨迹从而造成对该系统结构和功能的持续后果,并与后期抑郁症易感密切相关。未来的研究需要进一步鉴别二者之间的关系,进而提出以GABA能系统为靶标的抑郁症治疗新策略。     

事件相关振荡与振荡脑网络

事件相关振荡是伴随认知、情感和行为过程的脑电磁振荡活动,观察到其各类调频、调幅和调相现象,这种介观和宏观尺度上大量神经元的集体活动与微观尺度上神经元平均发放率和发放定时相互影响,共同参与神经信息的编码、表征、通讯和调控。动态细胞集群假说认为大脑认知功能是神经网络通过同步振荡相互作用的结果,在基于振荡的大脑理论指引下,多尺度、跨脑区和跨频率事件相关振荡研究为揭开振荡脑网络的工作原理带来了希望     

下丘脑异常与抑郁症

近年来的研究发现了抑郁模型动物或抑郁症病人下丘脑异常的大量证据, 诸如下丘脑体积及神经元数目的改变, 下丘脑-垂体-内分泌轴的改变, 下丘脑相关激素、受体及其基因、神经肽的改变, 下丘脑与其他脑区功能联系的改变等等。然而, 下丘脑与抑郁症关系的研究所获证据多来自动物实验、或临床间接指标(如病人外周血激素水平等), 或病人脑组织尸检, 缺乏来自病人活体下丘脑异常的直接证据。今后的研究可考虑运用影像学的手段更直接地探索抑郁症患者活体下丘脑的结构特征和功能特征, 以期发现抑郁症的生物学标记及其可靠性指标, 为抑郁症的客观诊断提供依据, 为揭示抑郁症病理机制提供线索。     

抑郁症发病机理中的重要调节因子:吲哚胺2,3-双加氧酶

抑郁症的发病存在多种假说,其中较为公认的有细胞因子假说,下丘脑-垂体-肾上腺皮质(hypothalamus-pituitary-adrenocortical,HPA)轴假说,单胺能假说,神经可塑性假说等,不同假说可能从不同角度探讨抑郁症的病理机制,但各种假说都与吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)的调节有关。IDO是一种色氨酸降解酶,其活性能够被前炎性细胞因子所增强。IDO活性的增强使色氨酸更多地代谢为犬尿氨酸(kynurenine,KYN),从而可能导致生成5-羟色胺(serotonin,5-HT)的原料不足,5-HT生成减少。而且,色氨酸-犬尿氨酸代谢通路的下游产物犬尿喹啉酸(kynurenicacid,KYNA),喹啉酸(quinolinic acid,QUIN)及3-羟基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine,3HKYN)等影响神经元的再生与退化。另外,应激激素也可以通过色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenaes,TDO)或免疫系统影响IDO的功能。IDO是抑郁症多种假说病理机制中的共同调节因子,可能在抑郁病的发病中具有重要作用。     

人类技巧学习的脑功能成像研究进展

近10年来的脑功能成像研究表明,人类技巧学习是一个动态过程。在这一过程中,有关脑区的活动发生了阶段性的变化。在学习的早期阶段,由于神经元选择性提高,有关脑区的活动减弱;而在晚期,由于新神经元的参与,有关脑区的活动增强。脑区活动的阶段性变化还可能与学习过程中被试对任务的意识和加工策略的转变有关。在学习过程中,不同脑区之间逐渐建立联系并组成临时任务指向性系统,这一系统受到额叶等联合皮层的调控。     

Parvalbumin阳性中间神经元缺陷在精神分裂症病理机制中的作用

精神分裂症是一种多发于青壮年的重性精神病, 其原因尚不明确。经典的多巴胺缺陷理论假说在某些方面欠缺解释力; 与此同时, 关于Parvalbumin阳性的中间神经元(后简称PV+神经元)缺陷在精神分裂症病理机制中的作用逐渐明晰, 并引起了越来越多的关注。PV+神经元在绝大部分脑区中是一种快速放电的抑制性神经元, 参与了突触可塑性的调节, 兴奋/抑制平衡的维持和神经发生等。而在精神分裂症中, PV+神经元的异常在患者和动物研究中都被普遍证实, 并发现与 NMDA受体缺陷、gamma波异常和氧化应激存在某些关联。     

中枢N-甲基-D-天冬氨酸受体在应激所致行为改变中的作用

应激所致行为效应的脑机制研究是目前生理心理学研究的热点领域。近年来,对于参与应激所致行为效应的神经递质研究从5-HT、多巴胺和去甲肾上腺素的范畴,逐渐发展到关注脑内含量最为丰富的谷氨酸能神经元所产生的兴奋性递质,包括谷氨酸、天冬氨酸及其相应受体NMDAR可能在应激性行为效应的中枢机制中的作用。近十年来的研究表明,中枢NMDAR是学习记忆的关键物质,在兴奋性突触传递、突触可塑性和脑发育过程中扮演重要的角色。不同类型的应激能导致动物的与行为密切相关脑区如杏仁核,海马的兴奋性氨基酸及NMDAR数量增多,活性增高。突触间隙增多的兴奋性氨基酸与NMDAR结合后,通过激活NMDAR促进糖皮质激素的相关性释放,共同产生的兴奋毒性作用引起上述脑区的神经元细胞缺失和变性;或干扰其他中枢神经递质在动物行为的脑内奖赏机制中的正常功能;或通过持续激活NMDAR,导致细胞内Ca2＋超载,损害其信号传导途径下游的蛋白激酶级联反应,使其底物蛋白的磷酸化或去磷酸化作用发生改变,影响突触可塑性和神经细胞间的信号传递,导致动物出现相应的行为障碍。应激前给动物的上述脑区注射NMDAR阻滞剂,可以减轻动物的应激性焦虑和抑郁行为。而NMDAR依赖性LTP下游途径的新信号分子,神经颗粒素,参与了脑内多种蛋白信号传导,可能是应激性行为效应的另一重要中枢机制。     

前列腺癌去势后脂类和能量代谢通路变化的蛋白表达研究

建立前列腺癌细胞系模拟雄激素剥夺疗法(ADT)后前列腺癌细胞的转化状态,评估去势抵抗性前列腺癌(CRPC)转变过程中参与细胞代谢的脂类和能量蛋白的表达变化,探讨其对CRPC细胞的调节作用。用雄激素依赖性LNCaP细胞系在无雄激素环境下培养获得雄激素非依赖性LNCaP-R,通过双向凝胶电泳(2-DE)及质谱分析评估这两个同源细胞系中参与代谢相关蛋白的表达变化。结果 LNCaP及LNCaP-R间蛋白质存在差异表达;其中参与脂类和能量代谢通路的蛋白表达差异明显。参与能量和脂类等细胞代谢的蛋白在前列腺癌去势后发生明显变化,生长抑素以及他汀类(Statins)药物对该类蛋白的抑制作用,有可能通过调节前列腺癌细胞的新陈代谢和线粒体功能,可作为治疗CRPC的潜在辅助药物应用于临床。     

记忆过程中海马CA1区神经元的集群放电特征

观察空间工作记忆过程中海马CA1区神经元群的放电特征。应用多通道神经元集群放电记录技术, 同步观察和记录清醒大鼠在执行延迟选择任务时的行为轨迹以及海马CA1区神经元的放电活动。发现：海马CA1区位置细胞的位置野是在学习过程中逐渐形成并可消退; 部分位置细胞的放电对未来目标定向性行为具有预测作用; 在空间工作记忆过程中, 神经元放电之间的相关性加强, 神经元之间以及神经元与局部场电位之间存在相位编码方式。结果提示海马CA1区神经元参与对空间信息的初级编码和加工, 并为未来行为决策提供有效信息, 而且海马对信息的加工是通过局部神经网络进行, 时间编码可能是海马信息加工的重要方式之一。     

细胞因子和抑郁症

在心理神经免疫学领域,越来越多的证据表明神经和免疫之间存在双向交流通路,免疫系统可能在一些心理精神障碍中具有重要作用。“抑郁症的细胞因子假说”认为细胞因子作为神经调质,可能在抑郁症的病因和病理过程中具有重要作用。这个假说得到了很多证据的支持。而在动物身上应用前炎性细胞因子也能够引起与人类抑郁症行为症状非常类似的“病态行为”。研究认为外周细胞因子通过信号传导进入脑内与中枢产生的细胞因子共同作用于下丘脑－垂体－肾上腺轴和5－羟色胺系统,从而导致抑郁症。细胞因子的中枢效应可以解释很多抑郁症状,“抑郁症的细胞因子假说”为探讨抑郁症状的机制和治疗抑郁症提供了一个新的视角     

辩证分析兴奋性氨基酸对神经细胞的双重作用

兴奋性氨基酸（ＥＡＡｓ） 广泛分布于中枢神经系统,参与多种生理过程包括学习、记忆和伤害感受等。然而,ＥＡＡｓ 受体的过度兴奋却可引发一系列细胞事件,最终导致神经元的损伤与死亡。许多神经退行性疾病如早老性痴呆、癫痫和肌侧索硬化症等都与ＥＡＡｓ 的兴奋毒作用有关。目前的研究表明,由ＥＡＡｓ 受体过度兴奋所引发的细胞内钙超载是导致神经元死亡的最终途径